Op zoek naar goede medicijnen tegen slecht cholesterol

, door Angela Rijnen
foto: Henk Veenstra

Een bijzonder 'nieuwjaarsgeschenk' viel moleculair geneticus Jan Albert Kuivenhoven van het UMCG ten deel. Hij ontving van de Nederlandse Hartstichting een persoonsgebonden beurs ​van 570.000 euro. Die zet hij in bij het uiteenrafelen van de stofwisseling van vetten zoals cholesterol.

Jan Albert Kuivenhoven onderzoekt al ​​jaren vetachtige stoffen (lipiden) die in ons bloed circuleren. Een bekende lipide is cholesterol, een cruciale bouwsteen voor levende organismen. "Zonder cholesterol", legt hij uit, "zouden cellen niet kunnen functioneren. Driekwart van het cholesterol maken we zelf."

​​Dichtslibbende bloedvaten

Hoe cruciaal cholesterol ook is, de vettige substantie kan de bloedvaten doen dichtslibben. We spreken dan van aderverkalking. Een ongezonde levensstijl kan daar aan bijdragen, net als diabetes type 2, aanleg en bij praktisch iedereen: leeftijd. Vervoersmiddelen die cholesterol door het bloed transporteren spelen ook een rol bij het ontstaan van aderverkalking. Zo neigt transporteur LDL tot afzetting in de vaatwanden. HDL helpt juist bij het afleveren van overtollig cholesterol aan de lever, die het kan afvoeren naar de darmen.

"Het concept waarmee ik altijd heb gewerkt is extreme genetics", vertelt Kuivenhoven. "In mijn geval is dat genetica bij mensen met een extreem hoog of laag HDL of LDL. Het kan namelijk haast niet anders dan dat daarbij een erfelijke factor in het spel is. Professor John Kastelein, bij wie ik in het AMC ben gepromoveerd, heeft het me geleerd. 'Kuif', zei hij, 'als je de moleculair-genetische oorzaken van een ziekte bij patiënten vindt, dan vind je iets wat ertoe doet.'"

​Iets nieuws in het UMCG

Kuivenhoven had in Wageningen kunnen promoveren op de celdeling in een bepaalde schimmel. Maar wat hem greep was de relevantie van het patiëntgebonden onderzoek naar hart- en vaatziekten. Toch kwam hij na twintig jaar Amsterdam in 2011 naar Groningen, om in het laboratorium van Moleculaire genetica fundamenteel lipidenonderzoek op te zetten. Iets nieuws voor het UMCG, dat nauwelijks lipidenonderzoek deed. 

Met onderzoekers binnen en buiten het UMCG pluist Van Kuivenhoven met behulp van innovatieve technologie in lichaamsmateriaal van mensen en in muizen uit hoe genetische variaties bepaalde eiwitten doen toe- of afnemen. Het einddoel is volgens de onderzoeker "aangrijpingspunten vinden voor goede medicijnen, die op het juiste moment, bij de juiste persoon de juiste behandeling zijn."

Is er inmiddels niet al heel veel bekend over cholesterol? Heel veel mensen gebruiken immers cholesterolverlagende medicatie, ook wel bekend als statines?

"De werking van statines staat onomstotelijk vast. Ze verminderen het risico op hart- en vaatziekten en dat werkt écht via het verlagen van LDL-cholesterol. Maar zelfs als alles meezit verlagen de huidige medicijnen bij mensen die een hartinfarct hebben doorgemaakt het risico op een volgende hartaanval met hooguit 35 procent. Daarnaast zijn er mensen die de statines bijvoorbeeld niet goed verdragen. Er is behoefte aan aanvullende medicatie."

Volgens Jan Albert Kuivenhoven is over de lipidenstofwisseling meer níet bekend dan wél, en kunnen artsen eigenlijk weinig gericht behandelen. "Er zijn waarschijnlijk 1.500 genen bij betrokken. Die hoeven we niet allemaal te onderzoeken: de kunst is de belangrijkste stuurmechanismen te vinden."

Eiwit uit de bloedbaan wegvangen

Eén cruciaal mechanisme, vertelt de moleculair geneticus, is een eiwit dat LDL uit het bloed helpt verwijderen, de zogenoemde LDL-receptor. "In 2004 is bij een Franse familie met een hoge cholesterolwaarden, een bepaald gen gevonden: PCSK9. Wat blijkt? Dit gen maakt een eiwitje aan dat de werking van de LDL-receptor tegengaat. LDL, en daarmee cholesterol, stapelt zich dan in de bloedbaan op."

Die kennis heeft geleid tot de ontwikkeling van drie middelen die dat eiwit uit de bloedbaan wegvangen, zodat de LDL-receptor blijft werken. In studies daalden de LDL-cholesterolwaarden bij gebruikers, die al statines gebruikten, zo'n 70 procent. 

"En zo denken we dat er meer aangrijpingspunten zullen zijn. Ik begin mijn zoektocht het liefst door gegevens van mensen te onderzoeken. Vind je onderliggende mechanismen, dan ontrafel je die met behulp van muizen. Ten slotte onderzoek je of je een stof kunt ontwikkelen die relevant is voor de mens. LDL-cholesterol is weliswaar een oud concept, maar ik verwacht nog veel nieuws te kunnen vinden. Wij blijven specifiek kijken naar mensen met de meest extreme hoeveelheden vetstoffen in hun bloed. We zullen samenwerken met LifeLines ​om zulke mensen te benaderen."

​​Jan Albert Kuivenhoven studeerde cum laude af als celbioloog in Wageningen (1991). Na zijn afstuderen zag hij een advertentie van John Kastelein (AMC)  die een promovendus zocht. "Het paste mij precies. Het was mijn eerste sollicitatie en ik werd aangenomen." 

In Groningen solliciteerde hij voor de tweede keer in zijn leven, in 2011, bij de afdeling Moleculaire genetica van de afdeling Kindergeneeskunde, nu gevestigd in onderzoeksinstituut ERIBA. Wederom met succes.

Samenwerken in consortia van onderzoekscentra in binnen- en buitenland voegt veel toe. "We hebben subsidie gekregen voor TRANSCARD, een groot ​EU-project, dat ik coördineer en ik doe mee in een project van de Hartstichting. Verder hebben we hier twee artsen aangetrokken die meedoen in het onderzoek en werken we op de afdeling samen met experts op terreinen als diabetes en galzouten. We brengen elkaar op ideeën en mijn blikveld is daardoor veel breder geworden."​

Het stipendium 'established investigator' dat Jan Albert Kuivenhoven (1964) van de Nederlandse Hartstichting​ ontvangt, is de meest prestigieuze beurs van de zogenoemde Dekkerbeurzen, en is bedoeld voor een onderzoeker met een grote staat van dienst.

Arts-onderzoeker ​Wouter Meijers van het​​ UMCG​ ontving de WM2.jpgDekkerbeurs​​ Arts voor opleiding tot specialist. De beurs omvat ruim  80.000 euro, waarmee hij 2 jaar onderzoek kan doen.
Hij onderzoekt hoe je veroudering van het hart vroeg kunt ontdekken om zo te voorkomen dat de hartspier steeds stijver wordt. ​Meer lezen over zijn onderzoek kan op de website van de Hartstichting​.

Pagina delen Sluiten
 (optioneel)
Wat betekent dit?

Dit is een controle om vast te stellen dat u een menselijke bezoeker van deze pagina bent en geen zoekrobot.