Verder puzzelen met Nobelprijswinnende stukjes

, door Angela Rijnen

​​​Op 10 december ontvangen drie wetenschappers samen de Nobelprijs voor Geneeskunde. Zij ontrafelden de mechanismen waarmee lichaamscellen zich aanpassen aan de hoeveelheid zuurstof om hen heen. Drie UMCG-onderzoekers vertellen hoe zij voortbouwen op die kennis.

Gek genoeg, zegt moleculair biotechnoloog Marco Demaria, houden veel onderzoekers tijdens hun naspeuringen weinig rekening met zuurstof. “De atmosfeer bestaat voor 20 procent uit zuurstof. In ons lichaam varieert het zuurstofgehalte in de meeste weefsels van 5 tot 10 procent. Maar in veel labs worden cellen in petrischaaltjes bestudeerd, onder atmosferische omstandigheden. Dat is niet representatief voor hoe cellen zich normaal gedragen.”

​EP​O

Drie wetenschappers die al decennia terug ánders keken, zijn de huidige Nobel-laureaten William Kaelin, Peter Ratcliffe en Gregg Semenza. Zij bestudeerden het gedrag van cellen onder wisselende zuurstofgehalten. “Bekend was toen al dat de nieren het groeihormoon EPO maken als de zuurstofspiegel in het bloed te laag is. EPO zorgt ervoor dat het beenmerg extra rode bloedcellen aanmaakt.” 

​Dat vertelt Jan Jacob Schuringa, moleculair celbioloog op de afdeling experimentele hematologie in het UMCG. “Gregg Semenza bestudeerde in detail wat er onder zuurstofarme omstandigheden, ofwel hypoxie, gebeurt met het gen dat voor EPO codeert. Hij vond een molecuul dat het EPO-gen aanzet: HIF1-α.

​Eiwit als sensor

Een volgende stap zette William Kaelin. Hij onderzocht het gendefect dat het erfelijke syndroom van ​​​Von Hippel Lindau​  veroorzaakt. Daarbij ontdekte hij dat het Von Hippel Lindau-eiwit een rol speelt in de reactie van cellen op zuurstofarme omstandigheden. 

“Plekken in ons lichaam waar de zuurstofspiegels laag zijn, zoals het beenmerg en ook tumoren, zijn schatkamers waar nog veel te ontdekken valt​.”​​

De​ cirkel was rond toen Peter Ratcliffe en William Kaelin onafhankelijk van elkaar het samenspel ontdekten tussen zuurstofniveau, het  Von Hippel Lindau, en HIF-e​iwitten​. 

Schuringa: “Wanneer er voldoende zuurstof in de cel aanwezig is, worden HIF-eiwitten afgebroken. Wanneer de zuurstofspiegels laag zijn, niet. Doordat HIF-eiwitten fungeren als sensors die genen aan kunnen zetten, wordt onder zuurstofarme omstandigheden​ bijvoorbeeld het EPO-gen geactiveerd.”

Zuurstof en suiker

Internist-oncoloog Hilde Jalving gebruikt dergelijke inzichten bij onderzoek naar mogelijk nieuwe behandelingen voor kanker. “Als je kankercellen in het lab onderzoekt”, legt ze uit, “dan krijgen ze meestal meer dan genoeg zuurstof, suiker en andere voedingsstoffen om ze in leven te houden. 

​In een mens is de situatie anders. In de kern van tumoren komen cellen zuurstof, glucose en eiwitten tekort. Bij zuurstofgebrek zet het molecuul dat het EPO-gen aan zet (HIF1-α​) een programma aan om dat tekort te compenseren. Tumorcellen gaan vervolgens heel veel suiker opnemen. Zo kunnen die cellen toch aan voldoende bouwstoffen en energie komen. Dat kán een kenmerk zijn waarop je specifiek kankercellen kunt aanpakken, want het is een kenmerk dat ze onderscheidt van gezonde cellen.”

​Kankercellen dwingen

Jalving bootst in het lab de situatie in het lichaam na door tumorcellen onder een laag zuurstof of in klompjes te laten groeien. Met haar collega’s zoekt ze stoffen die de verhoogde stofwisseling zouden kunnen doorbreken, om kwaadaardige celgroei te remmen. 

“Wij werken bijvoorbeeld aan dichloorazijn, een middel dat kankercellen dwingt om suiker helemaal af te breken. Iets wat tumorcellen vaak niet doen vanwege zuurstofgebrek. Het idee is dat door dichloorazijn via een omweg kankercellen minder suiker opnemen, wat ze zou remmen in hun groei.”

​Mooiere combinatietherap​​ieën

Een magic bullet komt er niet, verwacht de oncoloog. Ze ziet wel perspectief in mooiere combinaties van middelen. Zo is volgens haar immuuntherapie veelbelovend. Maar vooralsnog werkt die bij de meerderheid van de patiënten onvoldoende. 

“Het lijkt dat juist zuurstoftekort in tumoren en de daardoor uitgelokte stofwisselingsreacties de werking van afweercellen afremt. Wij gaan een studie met dichloorazijn doen bij patiënten met huidkanker. Het idee is de stofwisseling in de huidkankercellen rustiger te maken, met als doel het effect van immuuntherapie te verbeteren.”

​​Verouderingsziekten aanpakken

Marco Demaria is in onderzoeksinstituut Eriba​ het  groepsleider van een laboratorium. Voortbouwend op het werk van de Nobelprijswinnaars bestudeert zijn groep cellulaire veroudering en de relatie daarvan met ouderdomsziekten. Centraal staan daarbij senescente cellen: oudere, vermoeide cellen die niet meer delen, maar ook niet doodgaan. Een opgehoping van deze cellen triggeren ontstekingsreacties die op hun beurt het ontstaan bevorderen van hart- en vaatziekten, de ziekte van Alzheimer en kanker. 

Blootstelling aan zuurstof en Hif-eiwitten spelen een rol bij het in leven blijven van senescente cellen. “Wij proberen die mechanismen te begrijpen om verouderingsziekten aan te kunnen pakken. Bijvoorbeeld door het zoeken naar nette manieren om senescente cellen op te ruimen. We zoeken naar unieke kenmerken van die cellen en aan middelen die selectief die cellen kunnen doden.”

​Schatk​amer

Jan Jacob Schuringa duikt op zijn beurt in het beenmerg om te achterhalen wat HIF-eiwitten daar activeren. “In het beenmerg is zeer weinig zuurstof, slechts 1 tot 1,5 procent. Von Hippel Lindau-eiwitten kunnen daar niet aan HIF-eiwitten binden en HIF dus ook niet afbreken. Wij willen weten wat HIF daar doet en hoe het wellicht verstoorde celgroei, zoals bij leukemie, kan teweegbrengen.” Dat is fundamenteel onderzoek, net als dat van de Nobelprijswinnaars. 

“Puzzelstukjes”, aldus Schuringa, “die we met elkaar aanleveren, die we bewaren en waar soms heel onverwacht belangrijke nieuwe inzichten uit komen. Plekken in ons lichaam waar de zuurstofspiegels laag zijn, zoals het beenmerg en ook tumoren, zijn schatkamers waar nog veel te ontdekken valt, en van waaruit we fundamentele inzichten hopen te krijgen over hoe cellen werken.”​​​

Pagina delen Sluiten
 (optioneel)
Wat betekent dit?

Dit is een controle om vast te stellen dat u een menselijke bezoeker van deze pagina bent en geen zoekrobot.